Naast de acht belangrijkste DNA-herstelmechanismen die vaak worden genoemd, zijn er nog aanvullende mechanismen en varianten binnen deze systemen die een rol spelen in het DNA-herstelproces. Het repareren van DNA is complex, en verschillende herstelroutes kunnen in verschillende situaties of celtypen betrokken zijn. Hieronder volgt een overzicht van enkele aanvullende en gespecialiseerde herstelmechanismen.

Aanvullende DNA-herstelmechanismen en gespecialiseerde routes

1. Translesie DNA-synthese (TLS)

   • Omschrijving: Dit mechanisme komt in actie wanneer DNA-polymerasen een beschadigde DNA-streng tegenkomen die niet meteen kan worden gerepareerd. Bij translesie DNA-synthese gebruikt de cel speciale DNA-polymerasen die door de beschadiging heen kunnen lezen en verder kunnen repliceren.
   • Risico: TLS-polymerasen zijn minder nauwkeurig en kunnen fouten introduceren, maar het mechanisme is belangrijk om de voortgang van DNA-replicatie te waarborgen.

2. Directe omkering van schade

   • Omschrijving: Dit mechanisme herstelt direct bepaalde chemische modificaties zonder dat basen moeten worden verwijderd en vervangen. Een voorbeeld is alkylgroepverwijdering, waar enzymen zoals MGMT (O^6-methylguanine-DNA-methyltransferase) schadelijke methyl- of ethylgroepen van guanine verwijderen.
   • Belang: Dit type herstel is efficiënt en voorkomt dat mutaties ontstaan door alkylatieschade.

3. Mismatch-herstel (MMR)

   • Omschrijving: Hoewel vaak genoemd als een van de hoofdroutes, heeft mismatch-herstel zelf ook verschillende gespecialiseerde routes. MMR is vooral verantwoordelijk voor het corrigeren van fouten in de basenparing die tijdens DNA-replicatie optreden, zoals verkeerde basenparen (bijvoorbeeld T tegenover G).
   • Aanvullende routes: Sommige organismen hebben subtypes van mismatch-herstel die gespecialiseerd zijn in het herkennen van specifieke fouten of bepaalde delen van het genoom, zoals microsatellieten.

4. Homologe recombinatie (HR) - Varianten

   • Omschrijving: HR wordt gebruikt bij dubbelstrengsbreuken en kent varianten afhankelijk van de fase van de celcyclus. De nauwkeurigheid van homologe recombinatie kan verschillen afhankelijk van het specifieke HR-mechanisme dat wordt ingezet.
   • Single-strand annealing (SSA): Een gespecialiseerde variant van HR waarbij stukken DNA aan elkaar worden gelijmd zonder een volledig homologe partner, wat soms tot verlies van genetisch materiaal kan leiden.

5. Break-induced replication (BIR)

   • Omschrijving: Dit mechanisme is een vorm van DNA-herstel dat lijkt op homologe recombinatie, maar in plaats van een kopie van een nabijgelegen sequentie te gebruiken, maakt het een nieuwe kopie vanaf het breekpunt tot het einde van het chromosoom.
   • Belang: BIR is belangrijk bij het herstel van enkelstrengsbreuken en andere vormen van ernstige DNA-schade die normaal herstel verhinderen.

6. Base excision repair (BER) - Varianten

   • Omschrijving: BER is verantwoordelijk voor de reparatie van kleine DNA-beschadigingen, zoals door oxidatie, alkylatie, of deaminatie. Binnen BER zijn er verschillende gespecialiseerde subtypes die zich richten op specifieke soorten schade.
   • Lange en korte route: BER heeft een "lange" en "korte" route, afhankelijk van de omvang van het beschadigde DNA-segment dat moet worden verwijderd.

7. Non-homologous end joining (NHEJ) - Varianten

   • Omschrijving: NHEJ repareert dubbelstrengsbreuken zonder een sjabloon, wat vaak tot kleine mutaties leidt. Een subtype hiervan is alternatieve end joining (alt-EJ), een minder nauwkeurige route die kan optreden als NHEJ niet beschikbaar is.
   • Alternatieve NHEJ (alt-EJ): Deze variant kan fouten introduceren maar biedt een noodroute om DNA-breuken te herstellen wanneer conventionele NHEJ faalt.

8. Nucleotide excision repair (NER) - Globale en transcriptionele routes

   • Omschrijving: NER verwijdert grotere DNA-schades zoals pyrimidinedimeren, veroorzaakt door UV-straling. Er zijn twee hoofdroutes: globale genoom-NER (GGR) die door het hele genoom werkt, en transcriptie-gekoppelde NER (TC-NER) die schade in actieve genen repareert.
   • Specifiek gebruik: GGR en TC-NER verschillen in timing en prioriteit, waarbij TC-NER onmiddellijk wordt uitgevoerd in actieve genen, terwijl GGR het hele genoom scant.

9. Crosslink-reparatie

   • Omschrijving: DNA-kruisverbindingen (crosslinks) treden op wanneer chemische bindingen tussen DNA-strengen de structuur verstoren. Het FANCONI-anemie pad en de samenwerking met homologe recombinatie worden ingezet om deze kruisverbindingen op te lossen.
   • Belang: Deze route is essentieel om blokkades in de DNA-replicatie te voorkomen.

10. Fanconi anemie (FA) pad

    • Omschrijving: Dit pad is gespecialiseerd in de reparatie van interstrand crosslinks (ISC’s), die voorkomen dat de DNA-strengen van elkaar worden gescheiden tijdens replicatie of transcriptie. Het FA-pad maakt gebruik van meerdere eiwitten die samenwerken met andere herstelpaden, zoals homologe recombinatie.
    • Medische relevantie: Mutaties in dit pad leiden tot Fanconi-anemie, een erfelijke ziekte die zich uit in ontwikkelingsstoornissen, bloedarmoede en een verhoogd risico op kanker.

Samenvatting

Naast de bekende acht primaire herstelmechanismen zijn er dus talrijke aanvullende en gespecialiseerde routes die zich richten op specifieke soorten schade. Elk herstelmechanisme heeft een unieke functie en is afgestemd op verschillende omstandigheden en types DNA-schade. Deze complexiteit zorgt ervoor dat DNA in uiteenlopende situaties kan worden gerepareerd, wat cruciaal is voor de gezondheid en stabiliteit van het genoom